経路コデインやモルヒネ経路、薬物動態 説明 この経路は、定型化されたヒト肝細胞において、コデインおよびモルヒネの薬物動態に関与する主要な候補pharmacogenesを示しています。 CYP2D6遺伝子の変化によって、モルヒネ、コデインの薬物動態学的変換の調節は、薬理遺伝学のよく知られた例であります コデインとモルヒネはアヘンファミリーの疼痛緩和薬です。 どちらの薬はケシ植物、ケシsomniferumに天然に見出されているが、商業的使用のために、コデインは、通常、自然界に多く存在している、モルヒネからのために合成されます。 その鎮痛効果に加えて、両方の薬物は、鎮咳効果および抗下痢活性を有します。 副作用は、呼吸抑制、便秘、鎮静および中毒が含まれます。 コデインはモルヒネよりもμオピオイド受容体（OPRM1）の少ない強力なアゴニストであり、外来で安全な代替と考えられています。 16920476：母親コデイン[記事の代謝を変化させていた母乳の乳児に重篤な有害事象のが、最近の報告。 18719619]授乳中の母親http://www. fda. gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01685.htmlにコデインの処方にFDAの警告につながっています。 18187562：いくつかの代謝が[腸と脳内の記事を生じるがコデインの代謝のための主要な経路は、肝臓で起こります。 8875123]。 コデインの約50〜70％は、UGT2B7 [：9010622記事]によってコデイン-6-グルクロニドに変換されます。 コデイン-6-グルクロニドはOPRM1遺伝子がコードするμオピオイド受容体のためのコデインと同様の親和性を持っています。 コデインの約10〜15％は、CYP3A4によってnorcodeineをN-脱メチル化されています。 Norcodeineもμオピオイド受容体[：8818573記事]用のコデインと同様の親和性を有します。 コデインの0〜15％の間のO脱メチル化モルヒネ、コデインに比べμオピオイド受容体のために200倍高い親和性を有するほとんどの活性代謝物です。 2049245：この代謝反応は、CYP2D6【関連記事によって実行されます。 1867957. 18781855]。 8841154：5〜10％が【関連記事モルヒネ-6-グルクロニド（M6G）にグルクロン酸抱合されている間、モルヒネの約60％は、モルヒネ-3-グルクロニド（M3G）にグルクロン酸抱合されます。 18187562]。 これらの反応は、主に肝臓でUGT2B7によって触媒されます。 UGT1A1はM3Gの形成にマイナーな役割[記事：12185559]を有していてもよく、UGT1A8を最小限に肝臓で発現され、そのように示されていないが、UGT1A1及びUGT1A8は、in vitroでのM6Gの形成を触媒することができるので、この経路に貢献 ここで[記事：18187562]。 M6GはモルヒネとM3GよりOPRM1に対して高い親和性を持っているので、M6Gへのモルヒネの割合は、鎮痛効果の重要な指標[記事：18187562]と考えられています。 12492606：彼らはコデイン、モルヒネおよびその代謝物[記事のクリアランスに影響を与えるとしてトランスポーターはまた、この経路に示されています。 15886284]。 これらのトランスポーターの関与の証拠のいくつかは、マウスで行われた実験に由来するものであったとまたはヒト薬物動態[記事へ変換可能であってもなくてもよい：12950465。 10516633]。 血液脳関門に存在するトランスポーター、この経路には示されていないだけでなく、脳や消化管における代謝酵素とトランスポーターは、おそらくまた、コデインやモルヒネの薬物動態に重要な役割を果たしています。 この経路に関して最も一般的に研究されている遺伝子はCYP2D6です。 CYP2D6遺伝子は、多くの重要なのSNP、ハプロタイプ及びコピー数と高度に多型であること（詳細については、CYP2D6のVIPの注釈を参照）変異体です。 単純化、CYP2D6変異体は、低代謝（低活性変種）、広範な代謝（高または正常な活動バリアント）及び超高速代謝（複数の遺伝子コピー変異型）に分類することができます。 低代謝を効率的に、結果として[：1782973記事]痛みの軽減を経験していないことがあり、モルヒネにコデインを変換することはできません。 超高速代謝は、モルヒネ中毒[：15625333条]につながるあまりにも効率的にコデインを代謝することができます。 CYP2D7遺伝子は、一般的に偽であると考えられます。 しかし、フレームシフトが生じる遺伝的変異は、活性タンパク質が[：15051713記事]モルヒネコデインを代謝することができますが製造されることがあります。 広くCYP2D6、この文脈で検討されていないが、他のpharmacogenesは、この経路に影響を与えることが示されています。 CYP3A4の変動、またはCYP3A4で作用する薬剤の同時投与は、コデイン経路[：15625333記事]を通じてフラックスに影響を与えることができます。 コデインとモルヒネ代謝にUGT2B7多型の影響に関する矛盾する証拠があります。 （rs7439366 UGT2B7：His268Tyr、UGT2B7：802T＆GT; C）は最もよく研究されたSNP、UGT2B7 * 2 in vitroでのモルヒネの代謝に影響を与えなかった【関連記事：12920168。 11186130]。 UGT2B7で追加の変異体は、いくつかの研究では、モルヒネの代謝に影響を与えることが示されているが、一貫して[記事再現することに失敗した：12811366。 17724700. 18622261]。 最近UGT2B7のハプロタイプ構造の同定及びmRNAスプライシングに影響を与える変異体を同定して、今後の研究では、より良いコデインやモルヒネ経路[：18622261条]にこの遺伝子の変化の役割を定義することができるようになります。 トランスポーターのABCB1、ABCC2、ABCC3とSLCO1B1で機能的に重要な変異体が報告されている、これはヒトで決定的に証明することがまだあるが、また、コデインやモルヒネの薬物動態のために重要であるかもしれない[記事：15530129]。